Много ракови клетки могат да се разделят за неопределено време чрез натискане на "превключвател за безсмъртие", трик, който повечето други видове клетки не могат да изпълнят. Сега, изследователите са открили начин за превключване с късо съединение, което може да забави или спре разпространението на повече от 50 вида рак, включително вида на рака на мозъка, от който сенатор Джон Маккейн почина миналия месец.
В новото проучване изследователите изследвали клетките на рака на мозъка на глиобластома, които са били отстранени от пациенти с рак, установявайки, че мъничък сегмент от общ протеин, наречен GABP, е бил ключът за активиране на раковите клетки да активират така наречения превключвател на безсмъртието. Когато изследователите премахнаха този протеинов сегмент, раковите клетки - както в лабораторни съдове, така и при трансплантация на мишки - спряха ненаситното си размножаване и се държаха като простосмъртни клетки.
Изследователите, водени от Джоузеф Костело, професор по неврохирургия и експерт по невро-онкология от Калифорнийския университет в Сан Франциско, заявиха, че се надяват да разработят лекарство, което да може да инхибира точно този мъничък сегмент от GABP, лишавайки раковите клетки от техния ключ към превключвателя, като избягвате да навредите на други клетки. (Костело разкри в проучването, че той и съавтор са основатели на Telo Therapeutics, която си партнира с фармацевтичната компания GlaxoSmithKline за търсене на малки молекули, които имат потенциал като лекарства.)
Откритията бяха публикувани днес (10 септември) в списанието Cancer Cell.
Непроверено разделение
Подпис на раковите клетки е тяхната способност да се разделят непроверено. Почти всички други клетки могат да делят само определен брой пъти, преди да умрат. Основните изключения са стволовите клетки, които могат да се разделят през целия живот на организма, за да се попълнят всички онези други клетки, които умират, като кръв и кожни клетки.
Клетъчната продължителност на живота се определя от структури, наречени теломери, които затварят краищата на хромозомите, служещи като орели на обувка. С всяко клетъчно деление теломерите стават малко по-къси, докато в крайна сметка те не са твърде къси, за да защитят целостта на хромозомите. Точно тогава деленето на клетките спира.
Стволовите клетки избягват от тази смъртност, като използват теломераза, ензим, който възстановява теломера. По косвен начин много ракови клетки правят почти едно и също нещо, използвайки мутации в ген, наречен TERT, съкратен за обратната транскриптаза на теломераза. Раковите клетки, които могат да включат този ген, могат, подобно на стволови клетки, да се делят за неопределено време.
Учените разбират от рак използването на превключвателя за безсмъртие от години. Предишни изследвания са установили, че над 90 процента от туморите имат мутации, които позволяват на израстъците да включат ТЕРТ експресия и да произвеждат теломераза. Но лекарствата за рак, които просто блокират теломеразата, се оказаха твърде токсични за пациентите, защото лекарствата също задушават стволовите клетки, ограничавайки способността на пациента да произвежда нови кръвни клетки и други жизненоважни клетки.
Фокусирайки се върху глиобластома, най-агресивната форма на рак на мозъка, групата на Костело откри начин да ограничи достъпа до превключвателя на безсмъртието само за ракови клетки, щадящи стволови клетки. По-конкретно, изследователите откриха, че раковите клетки използват част от протеина GABP, наречен GABPbeta1L, за да активират превключвателя.
GABP протеинът се използва от много видове клетки за множество задачи, така че инхибирането на този протеин изцяло би имало неблагоприятни ефекти върху тялото. Вместо това изследователите експериментираха с премахването само на елемента GABPbeta1L, използвайки инструмента за редактиране на гени CRISPR.
И работи. GABP протеинът, липсващ бета1L, има пагубен ефект върху раковите клетки, но няма ефект върху други клетки, според експериментите, които изследователите правели в лабораторни ястия и при мишки.
"Тези констатации предполагат, че бета1L субединицата е обещаваща нова лекарствена цел за агресивен глиобластом и потенциално много други видове рак с мутации на промотор на TERT", казва Costello в изявление за пресата.
Целта на глиобластома?
Маккейн и синът на бившия вицепрезидент Джо Байдън Бай Байдън починаха от глиобластоми. Въпреки че не е публично известно дали тяхната форма на глиобластома е имала мутации на промотор на ТЕРТ, Костело каза на Live Science, че е вероятно, като се има предвид, че приблизително 83 процента от глиобластомите имат такива мутации.
Д-р Джон Латърра, ко-ръководител на програмата за рак на мозъка в Комплексния център за рак на Джонс Хопкинс Сидни Кимъл в Балтимор, който не е бил част от това изследване, заяви, че откритията „имат голямо потенциално значение предвид известната роля на ТЕРТ при шофиране безсмъртие на ракови клетки и злокачествено заболяване на глиома.
„Констатациите предоставят убедителен аргумент за бъдеща работа, насочена към идентифициране, които инхибират GABPbeta1L или други регулатори на„ GAPB способността да активира превключвателя на безсмъртието “, заяви Латерра пред Live Science.
Той добави, че ще бъде важно този експеримент да бъде повторен в други туморни модели, за предпочитане тези, получени директно от пациентски проби. Освен това, въпреки че раковите клетки, които вече са с дефицит на GABPbeta1L, нараснаха по-малко агресивно след трансплантация в мишки, е необходима повече работа при мишки, каза Латерира. Изследователите трябва да разработят експеримент, за да определят дали ракът, който вече се е развил при мишки, може да бъде спрян чрез блокиране или премахване на GABPbeta1L, каза той.
Костело заяви, че неговата група и други сътрудници ще следват два подхода паралелно: създаването на лекарство с малки молекули, насочено към GABPbeta1L, и разработването на CRISPR-базирана терапия, която може да промени човешките гени, така че да не произвеждат GABPbeta1L. Подходът CRISPR беше направен за клетките на рак на мозъка на човека, трансплантирани в мишки в този експеримент. Изследователите работят с GSK по предишния проект. И двата подхода са силно експериментални и ще отнеме няколко години, за да се развият, каза Костело пред Live Science.
