Ароматът се носи от натоварени крайпътни пътища, счупени шкафчета за месо и страшни престъпни сцени; това е подписът на воняща плът. Въпреки гнойния си аромат, химичното съединение може да служи за важна цел в живото човешко тяло, сочат нови изследвания.
Съединението, известно като путресцин, превключва превключвателя в определени имунни клетки, което им помага да натрупват мъртви тъкани в тялото, според ново проучване, публикувано онлайн на 30 януари в списанието Cell Metabolism. Това от своя страна би могло да помогне на организма да устои на сърдечни заболявания.
Авторите изследвали както човешки, така и миши клетки, както и живи мишки, за да разкрият как тези имунни клетки за раздробяване на труп, наречени макрофаги, съчетават путресцин от храносмиланите останки, които се въртят в корема им.
Ако снабдяването им с путресцин изчезне, макрофагите се борят да консумират допълнителни клетки, оставяйки трупове да се натрупват, разграждат и изпускат вредни вещества в тялото. Мъртвите тъкани, които изтичат токсични вещества, могат да предизвикат възпаление и да допринесат за заболявания, включително атеросклероза, при които в артериите се натрупват мастни плаки и могат да се спукат, като предизвикат инфаркт или инсулт.
Тези пропускливи, "некротични" клетки са "наистина отличителен белег на това, което отличава сравнително доброкачествените атесклеротични лезии от тези, които причиняват заболяване", старши автор д-р Ира Табас, професор по патология и клетъчна биология в Колумбийския университет в Vagelos College of Physicians and Surgeons, каза Live Science. Путресцин е само един член от екипа за поддържане на организма, но разбирането на ролята му в клетъчното почистване може някой ден да помогне на лекарите да лекуват атеросклероза и много други заболявания, като автоимунни заболявания и рак, добави Табас.
"Способността на макрофагите да изяждат множество мъртви клетки всяка е много, много важно, за да се избегнат тези проблеми", каза той. Приблизително милиарди, "ако не и трилиони" клетки умират в телата ни всеки ден, което прави почистването на трупа абсолютно критичен компонент от ежедневното ни здраве. „Основата на това проучване беше да разберем какво се случва, след като изяде първата си мъртва клетка“, каза Табас.
Бюфет от трупове
Процесът на изчистване на мъртвите клетки от тялото се нарича ефероцитоза, термин, получен от латинската фраза „да нося до гроба“, според изявление, описващо новото проучване. Макрофагите превъзхождат поглъщането и усвояването на клетъчните трупове. Други клетки помагат за премахване на умираща и болна тъкан, когато е необходимо, но макрофагите изкарват живите си кълнове от клетъчни отломки.
Индивидуалният макрофаг често трябва да изчисти десетки клетки, ако не и повече, за да поддържа гладко протичането на ефероцитозата, заяви д-р Николас Липър, професор по съдова хирургия в Медицинския университет в университета в Станфорд, който не е участвал в изследването. Но никой не знаеше как един единствен макрофаг може да поеме такова натоварване. „Винаги е била мистерия“, каза той.
Разгадаването на тази мистерия може да бъде от решаващо значение за лечението на хора с атеросклероза, каза Leeper пред Live Science. Доказателствата сочат, че ефероцитозата става дефектна в болни артерии, оставяйки монтажните плаки да станат нестабилни и херметични, според преглед от 2017 г. в списание Circulation. След като плака се разкъса, протеини, отделени вътре в структурата, избухват и сигнализират армия от тромбоцити, които да се съберат на мястото. Тромбоцитите възприемат разкъсването като рана, която трябва да се съсирва, но всъщност самите тромбоцити в крайна сметка запушват артерията, което води до инсулт, инфаркт или внезапно спиране на сърцето, каза Табас.
"Това е тромбоцитната тапа, която ни прави", отбеляза Табас. Възстановяването на ефероцитоза до здрави нива теоретично би могло да предотврати смъртта на тъканите и разкъсването на плаката, но учените първо трябва да разберат как напълно функционалните макрофаги консумират толкова много клетки.
Така Табас и неговите колеги организираха вечеря за човешки макрофаги, пълна с бюфет от мъртви клетки.
За да се хванат за хранене, макрофагите използват протеин, наречен Rac1, за да конструират жилести нишки, които се простират от тяхното клетъчно тяло. Нишките се затварят върху клетъчните трупове и ги разточват в макрофага, където след това починалите клетки се разграждат на съставните им части. Докато консумирате тази закуска, макрофагът също усвоява някои от собствените си протеини Rac1. Оставащият Rac1 трябва да бъде съживен, преди макрофагът да поеме друго хранене, установи екипът - но първо, клетката изисква нещо, което да запази апетита си.
Оказва се, първото хранене, погълнато от макрофаг, помага да стимулира клетката да яде повече и повече. Протеините в мъртвите клетки се разграждат до отделни аминокиселини, включително една, наречена аргинин. Ензимът поема аргинина, превръща го в молекула, наречена орнитин и след това предава този продукт във втори ензим. Орнитинът се превръща в путресцин, което от своя страна води до верижна реакция, която кара остатъка от Rac1 да се превръща в овърдрайв и да изгражда филаменти по-ефективно от преди. Повишеният Rac1 позволява на макрофага да премине след повече храна.
Набиране на гладни макрофаги
Екипът се опита да блокира производството на путресцин както в човешки, така и в миши макрофаги и установи, че клетките вече не могат да консумират многократно хранене за едно заседание. Изследователите се чудеха как ниските нива на путресцин могат да допринесат за атеросклерозата. В миши модел на болестта екипът откри, че при животни с напреднали симптоми липсва ключов компонент в линията за производство на путресцин: ензимът, който трансформира аргинин в орнитин, известен като аргиназа-1.
В опит да лекуват животните, екипът добавя ниски дози путресцин директно към питейната вода на животните. (Когато се разтварят и доставят в ниски дози, свръх смрадливото съединение вече не издава обидна миризма.) След лечението макрофагите на мишката изглеждаха по-ефективно консумирани клетки и плаките на животните започнаха да се свиват.
За да свърже точките от мишки с хора, екипът също взема проби от макрофаги от хора с ранна и напреднала атеросклероза и отбелязва подобен модел: Макрофагите от тези с по-напреднала болест са оборудвани с по-малко аргиназа-1. Като се има предвид, че образуването на путресцин действа много подобно при мишки и хора, теоретично, лечения, които манипулират тази формация, биха могли да лекуват атеросклерозата.
"Не бих настоявал путресцин като лечение", но конкретно, но други терапии могат да бъдат разработени, за да се засили ефероцитозата по други начини, каза Табас. При високи дози путресцинът може да бъде токсичен за хора и животни и да причини стомашно-чревен дистрес, каза той. Основният момент е, че ефероцитозата, когато се разгръща правилно, помага да се поддържа здравето на човека и да се предотврати заболяването, каза Табас.
Възможно е "човек да може да доведе до превръщането на клетките в ситуация, която би довела до повече ефероцитоза и възстановяване на увредените артерии", каза на живо д-р Ира Голдбърг, директор на отдела по ендокринология, диабет и метаболизъм в NYU Langone Health. Наука в имейл. "По-важното е, че този процес вероятно е подобен на този, който се случва в други ситуации, при които клеточната смърт", казва Голдбърг, който не е участвал в новото проучване.
Например, изследванията показват, че ефероцитозата се заблуждава при автоимунни заболявания като лупус, при които мъртвите клетки се натрупват в лимфните възли и нарушават функцията на имунните клетки. Раковите клетки избягват да бъдат изяждани от макрофаги, като изпращат така наречените „не ме яжте“ сигнали, така че засилването на ефероцитозата в местата на тумора може да служи като насочена форма на лечение на рак. Засега, обаче, вникването в ефероцитозата може да бъде значителен напредък в лечението на сърдечни заболявания, каза Leeper.
"Важността на пътя, свързан със сърдечно-съдовите заболявания, не може да се надценява ... По принцип всички възрастни в западния свят имат някаква атеросклероза", каза Лепер. Язвите могат да започнат да се развиват още в юношеска възраст, каза той. Самият Leeper наскоро разработи лекарство, което помага на макрофагите да разпознават и изяждат умиращи клетки при мишки с атеросклероза. Докато учените продължават да разкриват различните химични реакции, участващи в ефероцитозата, разработчиците на лекарства могат да се научат да насърчават процеса чрез различни терапии.
Липър каза, че изследването може някой ден да доведе до лечение с "няколко от най-добрите убийци в света".
