Някои форми на левкемия са склонни да нанасят удар в началото на живота и засягат много повече деца, отколкото възрастните.
Левкемията, която нарушава нормалния растеж на клетките в кръвта и костния мозък, представлява почти една трета от всички случаи на рак в детска възраст, според Американското дружество за борба с рака (ACS). Заболяването се проявява в различни форми, а подтиповете, които засягат най-вече децата, обикновено напредват бързо и изискват незабавно, агресивно лечение. Въпреки че съществуват прилики между левкемиите в детска възраст и възрастните, доказателствата сочат, че раковите заболявания нямат едни и същи генетични корени.
"Това, което се знае от известно време, е, че има ясни генетични разлики между рака в детството и рака при възрастните", казва д-р Томас Мерхер, директор на хематологично-онкологичните изследвания на Френския национален институт за здравни и медицински изследвания и Густав Руси изследователски институт във Вилежуиф, Франция. Проучванията сочат, че специфичните генетични странности, наблюдавани в клетките на левкемия в детска възраст, могат да възникнат много рано в живота или дори в утробата, но как това се случва стъпка по стъпка, „като цяло е много неясно“, каза Мерхер.
Сега новите изследвания намекват, че детската левкемия може да бъде в състояние да отвлече само млади, развиващи се клетки - като тези, открити в плода и децата - не и зрелите клетки на пълнолетни възрастни.
За да проучат защо някои левкемии могат да плячат на незрели клетки, Мерхер и неговите колеги събраха генетични проби от млади пациенти с особено агресивна форма на остра миелоидна левкемия (AML) и репликираха заболяването в миши модели. Изследването на екипа, публикувано на 29 октомври в списанието Cancer Discovery, намеква защо ракът се появява в ранна възраст, често преди засегнатото дете да навърши 2 години.
„Генетичните промени, които изучавахме тук, се срещат само при детска левкемия“, добави Мерхер.
Като цяло AML е по-разпространен при възрастни, отколкото деца; болестта представлява по-малко от 25% от всички случаи на детска левкемия, според Американското дружество за борба с рака. Въпреки това, рядък подтип, наречен "остра миелобластна левкемия тип 7" (AML-M7), се появява предимно при кърмачета под 2-годишна възраст. Децата с други форми на AML развиват заболяването по-късно в живота, около 6-годишна възраст, и показват по-добри проценти на преживяемост отколкото индивиди с по-агресивния подтип, отбелязват авторите в изявление.
Възможно ли е възрастта на децата по време на появата на заболяването да предложи улики защо тези ракови заболявания имат такива различни резултати? За да разберат, изследователите погледнаха към гените на децата.
Мутации в стил Франкенщайн
През 2012 г. екипът събра левкемични клетки както от деца, така и от възрастни, които имат AML-M7, откривайки ключова разлика между генетичния материал при децата спрямо възрастните. Много от детските клетки съдържаха гени, които се бяха слели, във френкенщайнски стил, за да образуват нови, хибридни гени. Поотделно, гените играят важна роля в развитието на кръвните клетки, но веднъж залепени заедно, тези гени могат да насочат клетките да изграждат необичайни протеини и в крайна сметка да се трансформират в ракови клетки, теоретизират изследователите. Нито един от тези "синтезирани гени" не се е появил в нито една клетка за левкемия при възрастни, което загатваше, че екипът може да попадне на нещо.
След като изследователите публикуваха тази първоначална констатация, те и други учени откриха множество доказателства за синтез на гени при левкемия на AML-M7. Но никой не знаеше точно какво правят тези хибридни гени или защо те се появяват само при деца.
И така, Мерхер и неговите колеги продължиха да разследват, съсредоточавайки своите изследвания върху синтезиран ген, известен като ETO2-GLIS2. Заварявайки заедно два нормално отделни гена, ETO2 и GLIS2, мутацията се появява при около 30% от децата с AML-M7 и изглежда свързана с лошите отговори на лечението на рака и ниските нива на преживяемост, пишат изследователите. За да научи как тази мутация задвижва рака, екипът наблюдава как синтезният ген овладява контрола на хемопоетичните стволови клетки, клетки, които обикновено пораждат здрави кръвни клетки, но могат да бъдат отвлечени от левкемия.
Учените разработили модел на мишка, при който могат да включат мутацията ETO2-GLIS2 „включено“ или „изключено“ в дадена тъкан вътре в мишката. Те проведоха експеримента си както с мишки на плода, така и в зряла възраст, за да проверят дали синтезният ген ще повлияе по различен начин на клетките в зависимост от стадия на развитие на клетките.
Оказва се, точно това се случи. Когато екипът активира ETO2-GLIS2 в стволови клетки на плода, получените протеини сякаш се намесват в клетъчните пътища, които нормално превръщат клетките в здрави кръвни клетки. По принцип синтезният ген завъртя „молекулен превключвател“, който бързо трансформира стволовите клетки в агресивна левкемия. Блокирането на активирането на ETO2-GLIS2 при същите фетални мишки върна превключвателя назад, ограничи растежа на рака и позволи още веднъж наново стволови клетки да се превърнат в нормална кръв.
За сравнение, възрастните стволови клетки изглеждат "много по-малко податливи да предизвикат левкемия", когато ETO2-GLIS2 се активира, каза Мерхер. Всъщност, синтезният ген не изглежда е бил ключов двигател на прогресията на левкемия при възрастни мишки.
"Етапът на развитие на клетките, в които възниква мутацията, определя агресивността и вида на левкемията, която получавате", каза Мерхер.
Резултатите "показват, че повече хора трябва да обръщат внимание на феталната среда на костния мозък на плода", където могат да бъдат открити хемопоетични стволови клетки, каза д-р Миньон Лох, педиатричен хематолог-онколог от Калифорнийския университет в Сан Франциско, който не е бил участва в изследването. Непосредствената среда или ниша, в която се развива фетална стволова клетка, изглежда много по-различна от средата, заобикаляща клетката за възрастни, каза тя.
"Когато сте бебе и инкубирате от 9 месеца, тази ниша е доста чиста", каза Лох. Важните различия между левкемията в детска възраст и възрастните може да се крият в това как функционира костният мозък при хора на различна възраст и как ракът командва тази тъкан за собствените си цели, каза тя.
Изследванията на ETO2-GLIS2 също могат да хвърлят светлина върху това как другите форми на детска левкемия разчитат на синтезираните гени, при условие че откритията на екипа при мишки са верни при хората, каза Лох. По-нататък, по-нататъшното изследване на естеството на феталните стволови клетки като цяло може да разкрие други пътища, чрез които левкемията експлоатира развиващите се клетки, каза тя.
„Възможно е да има нещо разрешително за стволови клетки, подобни на плода“, което му позволява да се трансформира в злокачествен рак, каза Лох. Ако бъдещите изследвания могат да определят как специфичните за децата мутации причиняват левкемия, могат да бъдат разработени лекарства за спиране или спиране на заболяването, добави Мерхер.
- Това би било като светия граал - каза Лох.
